Biomarcadores circulantes y tisulares en pacientes con Carcinoma Renal de células claras (CRcc)

Resumen

En la Argentina, el Carcinoma de Células Renales es la 9na causa de
muerte por cáncer en varones y la 13ava en mujeres. El CRcc es el tipo
histológico más frecuente y comprende un grupo heterogéneo de cánceres
con evolución clínica variable. A nivel molecular, se ha demostrado
que el CRcc está asociado a la desregulación de vías metabólicas
involucradas en el censado de la concentración de oxígeno, nutrientes
y energía. En particular, la mutación del gen VHL, relacionada con el
60-80% de los casos esporádicos de CRcc, desencadena la expresión
de genes relacionados con la angiogénesis y el metabolismo celular.
Si bien las nuevas metodologías moleculares han permitido descubrir
nuevos biomarcadores, no se conocen, hoy en día, nuevos marcadores
pronósticos con utilidad clínica. Por lo tanto, el objetivo de este estudio
fue determinar si la expresión de moléculas específicas, a nivel tisular
y sérico, se asocian con parámetros clínicos y/o patológicos relevantes
en CRcc, incluyendo supervivencia.
En primer lugar, se encaró un estudio retrospectivo, donde se estudió
la expresión de las moléculas VEGFR1/Flk-1, VEGFR2/Flt-4 y PDGF-A,
asociadas con las vías de señalización gatilladas bajo condiciones de
hipoxia, y de la molécula GLUT-1, involucrada en el metabolismo de
glucosa. Se encontró que una alta expresión de VEGFR-2, a nivel citoplasmático,
se asocia con la presencia de metástasis al diagnóstico.
Por otro lado, el estudio univariado indicó que la expresión de GLUT-1 y
VEGFR-2 están asociadas con la supervivencia global.
Basado en el conocimiento de que las moléculas circulantes pueden
reflejar la biología tumoral, se estudió en forma prospectiva la expresión
de 43 citoquinas angiogénicas, mediante “antibody array” en el
suero de pacientes CRcc y controles sanos. Se demostró que el suero
de pacientes portadores de CRcc presenta variaciones en moléculas
asociadas con el fenómeno proinflamatorio, como I-309 (CCL1), IL-1α,
IL-1β y IL-2. Observamos que las citoquinas séricas proinflamatorias
disminuyen en pacientes con tumores localizados (EI), con respecto
a los individuos control, pero aumentan en pacientes con tumores
avanzados (EIV). Por lo tanto, es probable que en tumores de estadios
bajos se origine una respuesta que provoque la disminución del perfil
de moléculas proinflamatorias que se refleje en la circulación, pero a
medida que el tumor progresa se cree un microambiente más hostil que
induzca el aumento en la concentración de estas moléculas.
Finalmente, se estudió la expresión sérica de la enzima Anhidrasa Carbónica
IX (CAIX) cuya función es participar en la homeostasis del pH
intra y extracelular. Se observó que los pacientes portadores de CRcc
presentaron valores significativamente elevados de CAIX circulante
respecto a los observados en controles sanos. Considerando un valor
de corte correspondiente al percentilo 85 de la población control
(34,82 pg/ml), la Especificidad de CAIX para la portación de CRcc fue
de 93,8% y la Sensibilidad de 73,3%. Además, se encontró que los pacientes
EI mostraron valores de CAIX sérica significativamente menores
con respecto a los valores observados en pacientes con estadios más
avanzados. En el 66,67% de los pacientes se observó que los valores de
CAIX descendieron significativamente luego de la cirugía. Por lo tanto,
la cuantificación de CAIX sérica podría ser un potencial marcador para
el diagnóstico y seguimiento de pacientes con CRcc.
Consideramos que estudios realizados son de relevancia, ya que para
el CRcc no se cuenta, hasta el momento, con biomarcadores de utilidad
clínica en el manejo del paciente.